Principal Altres Carol

Carol

Es mostra la doctora Carol PrivesDa Costa Professor 816 Fairchild Center, MC 2422 Nova York NY 10027 Correu electrònic:[correu electrònic protegit]du Office Phone: (212) 854-2557 Telèfon de laboratori: (212) 854-8142 Fax: (212) 865-8246 Cell and Molecular Biology Prives Membres del laboratori Membre NAS Membre de l'Acadèmia Americana Membre de la Royal Society

Estructura i funció de la proteïna supressora del tumor p53.

Descripció completa de la investigació:

La mutació del gen supressor del tumor p53 és la lesió més freqüent detectada en el càncer. En conseqüència, comprendre l'estructura i la funció de la proteïna p53 normal i la seva diferència de les proteïnes p53 mutants que es troben habitualment en els tumors dels pacients amb càncer hauria de proporcionar informació valuosa. P53 es troba al nexe d’una complexa xarxa de senyals d’agents d’estrès com ara danys en l’ADN o hipòxia i molts altres. P53 transmet aquests senyals als gens que controlen l’aturada del cicle cel·lular, la mort cel·lular programada, la senescència, l’angiogènesi i processos addicionals. Està ben establert que la p53 funciona com una proteïna d’unió a l’ADN que pot activar o reprimir la transcripció de nombrosos gens implicats en els processos anteriors. Hem analitzat detalladament els dominis funcionals de p53 i com estan regulats tant pels modificadors covalents com pels no covalents. El regulador de p53 més ben estudiat és la proteïna Mdm2 que és una diana transcripcional de p53. Curiosament, dos gens relacionats, p63 i p73, comparteixen similituds estructurals i funcionals amb p53, però el seu paper com a supressors tumorals no està clar. Actualment, el nostre laboratori tracta les següents preguntes sobre aquestes importants proteïnes:

una condició articular que es caracteritza per la ruptura del cartílag és

Com regula p53 la transcripció dels gens diana? Hem tingut un interès de llarga data en entendre el mecanisme pel qual p53 reconeix els seus llocs d’unió en els promotors dels seus gens objectiu i com després treballa per reclutar o treballar amb co-factors transcripcionals. Els nostres descobriments han revelat que p53 pot lliscar sobre l'ADN i que el seu extrem extrem C és bàsic per a aquesta activitat. Hem trobat que p53, p63 i p73 comparteixen similituds, però també hi ha diferències en les formes en què s’uneixen als seus llocs de l’ADN que poden relacionar-se amb les propietats úniques del terminal C53 de p53. El nostre objectiu actual és deconstruir els modes mitjançant els quals p53 reconeix els seus llocs a l’ADN nucleosòmic i genòmic. A continuació, volem examinar com p53 selecciona els seus diversos gens objectiu per regular diferents resultats cel·lulars, com ara la detenció o l'apoptosi. Vam descobrir hCAS / Cse1L com un nou regulador d’un subconjunt de gens diana p53 i la mort cel·lular. També hem descobert que quan es bloqueja la replicació de l’ADN, p53 pot facilitar les fases inicials de transcripció dels gens diana, però que en alguns casos s’inhibeix l’allargament de l’ARNm. Finalment, hem identificat formes mutants interessants de p53 que poden activar selectivament algunes dianes p53 però no d’altres. L'objectiu és dilucidar el mecanisme d'aquesta selectivitat genètica p53 en futurs estudis.

Com es regula el circuit p53 / Mdm2? Un dels interactors clau amb p53 és la proteïna Mdm2 que inhibeix p53 per múltiples mecanismes. Mdm2 reprimeix directament l’activitat transcripcional de p53 i, mitjançant la seva capacitat de servir com a ubiquitina ligasa E3, pot degradar activament p53 en cèl·lules àtones. Diversos senyals d'estrès interfereixen amb la capacitat de Mdm2 d'inhibir p53. Actualment, al nostre laboratori s’està estudiant activament la comprensió de la relació entre Mdm2 i p53. Curiosament, Mdm2 | està pròpiament regulat per l'estrès i altres senyals de les cèl·lules. Hem descobert que la ciclina G1 pot regular aquest circuit i estem examinant com es controla la ciclina G1 en les cèl·lules. Un factor important en la regulació de p53 és una proteïna estretament relacionada amb Mdm2, és a dir, MdmX. Mdm2 i MdmX es poden associar entre ells i amb ells. Aquesta formació complexa és necessària per a l'activitat de la ligasa E3 de Mdm2. Estem utilitzant assajos bioquímics i basats en cèl·lules per entendre com Mdm2 i MdmX junts i per separat regulen p53 i entre si.

Com transmeten les cèl·lules els senyals de l’estrès genotòxic per regular p53 i els seus homòlegs p63 i p73? Els nostres experiments s’han centrat en les quinases de control Chk1 i Chk2 i la seva capacitat per regular p53 i p73. No obstant això, en algunes cèl·lules humanes, p53 s’indueix en absència de Chk1 o Chk2, mentre que en d’altres sembla que Chk2 és important per a l’activació de p53. Ens agradaria identificar els factors i quinases que regulen p53 quan no intervé Chk2. També estem estudiant els mecanismes pels quals es regula la rotació de diferents isoformes de p63 després del dany al DNA.

Quins són els papers dels gens p63 i p73 i com es regulen els seus productes proteics? Hem trobat que un subconjunt de formes mutants derivades del tumor de p53 pot regular a la baixa les formes normalment actives de p63 i p73. Això pot explicar parcialment per què en alguns casos les formes mutants de p53 semblen servir com a factors pro-oncogènics. Intentem aclarir quan i com les proteïnes p53 mutants regulen les proteïnes p63 / p73 i si això és important per a la tumorigenesi. També estem en el procés d’identificar proteïnes cel·lulars que interactuen específicament amb p63 i p73 i com aquestes interaccions afecten les seves funcions.

Com afavoreix l'apoptosi p53? En algunes cèl·lules tumorals, p53 no afavorirà l’apoptosi tret que les cèl·lules siguin tractades amb agents que danyen l’ADN i esperem determinar el mecanisme pel qual aquests agents faciliten la mort cel·lular mediada per p53. També hem estudiat l’apoptosi causada per una forma mutant de p53 amb alteració transcripcional i hem trobat que hi ha diferències i similituds significatives en comparació amb l’apoptosi causada per p53 de tipus salvatge.

Finalment, pel que fa al paper central que juga la p53 en el càncer humà, podem utilitzar la informació derivada de la investigació bàsica sobre aquesta proteïna per desenvolupar productes terapèutics contra el càncer basats en p53? La cerca de respostes a aquestes i altres preguntes són la base de bona part del treball que actualment es realitza al nostre laboratori.

velocitat de pujada del zoom

Publicacions des del 1992

Llista MedLine de les publicacions del Dr. Prives

Publicacions representatives:
  • Moon SH *, Huang CH *, Houlihan, SL *, Regunath K, Freed-Pastor WA, Morris IV, JP, Tschaharganeh DF, A, Kastenhuber ER, Barsotti, AM., Culp-Hill, R. Xue W., Ho , YJ., Baslan, T. Li, X., Mayle, A., de Stanchina., E., Zender L, Tong, DR., D'Alessandro, A., Lowe SW * i C Prives *. ( 2019) p53 reprimeix el camí de Mevalonate per mediar la supressió del tumor. Cèl·lula . 176 (3): 564-580.
  • Katz C, Low Calle, A., Choe, J., Laptenko O Joseph J S, Garofalo F, Zhu Y, Friedler A, Prives C (2018): Mdm2 degrada preferentment les formes de dímers de tipus salvatge i mutant p53. Genes i desenvolupament . 32 (5-6): 430-447.
  • Lessel D *, Wu D *, Trujillo C, Ramezani T, Alwasiyah MK, Saha B, Hisama FM, Rading K, Goebel I, Schütz P, Speit G, Högel J, Thiele H, Nürnberg G, Nürnberg P, Hammerschmidt M, Katz C, Martin GM, Oshima J, Prives C * i C Kubisch * 2017. La disfunció de l’eix Mdm2 / p53 està relacionada amb l’envelliment prematur. J. Clin. Invertir. 127: 3598-3608.
  • Pfister, NT, Fomin, V., Regunath, K, Zhou, W., Silwal-Pandit, L., Zhou, JY,., Freed-Pastor, WA, Laptenko, O., Neo, SP, Bargonetti, J. , Hoque, M., Tian, ​​B., Gunaratne, J., Engebraaten, O., Manley, Jl. Børresen-Dale, A-L., Neilsen, P.M. i C. Prives. 2015 Mutant p53 col·labora amb el complex de remodelació de la cromatina SWI / SNF per regular VEGFR2 a les cèl·lules del càncer de mama. Gens Dev 29: 1298-315
  • Laptenko, O., Shiff, I., Freed-Pastor, W., Zupnik, A., Mattia, M., Freulich1, E., Shamir, I., Kadouri, N., Kahn, T., Manfredi, J., Simon, I. i C. Prives. 2015. El p53 C-Terminus controla l’enllaç d’ADN específic del lloc i promou canvis estructurals dins del domini d’enllaç central d’ADN. Mol Cell . 57: 1034-1046.
  • Zhu I, Regunath K, Jacq X, Prives C. 2013. El cisplatí provoca la mort cel·lular a través de TAB1 regulació de circuits p53 / MDM2 / MDMX. Gens Dev. 27: 1739-1751.
  • Rokudai, S., Laptanko, O., Arnal, S. M., Taya., Y., Kitabayashi, I. i C. Prives. 2013. MOZ augmenta l'acetilació de p53 i la senescència prematura a través de la seva complexa formació amb PML. Proc Natl Acad Sci U S A. 110 : 3895-3900.
  • Singer, SR, Zhao, R, Barsotti, AM, Ouwehand, A, Fazollahi, M, Coutavas, E, Breuhahn, K, Neumann, O, Longerich, T, Pusterla, T, Powers, MA, Giles, KM, Leedman, PJ, Hess, J., Grunwald, D, Bussemaker, HJ, Singer, RH, Schirmacher, P i C. Prives. 2012 El component de porus nuclear Nup98 és un potencial supressor tumoral i regula l’expressió post-transcripcional de gens seleccionats p53 objectiu. Mol Cell 48: 799-810.
  • Freed-Pastor, WA., Mizuno, H., Zhao, X., Langerød, A., Moon, SH., Rodriguez- Barrueco, R., Barsotti, A., Chicas , A., Li, W., Polotskaia, A., Bissell, MJ., Osborne, TF., Tian, ​​B., Lowe, SW., Silva, JM., Børresen-Dale, AL., Levine, AJ., Bargonetti, J. i C. Prives . (2012) Mutant p53 altera la morfogènesi acinar mamària a través de la via del Mevalonat. Cèl·lula 244-58: 148.
  • Laptenko, O., Beckerman, R., Freulich, E. i C. Prives (2011) que la unió p53 als nucleosomes del promotor p21 in vivo condueix a la pèrdua de nucleosomes i a l'activació transcripcional. Proc. Natl. Acad. Ciència. U.S.A 10385-90: 108. Barsotti, A.M, C. Prives (2010) Repressió transcripcional mediada per p53: el linc que falta. Cèl·lula 358-60: 142.
  • Poyurovsky MV, Laptenko, O., Beckerman, R., Ahn, J., Lokshin, M., Hener-Katz, C., Mattia M., Zupnick, A., Friedle, A. i C. Prives (2010) ) Regulació del complex p53-Mdm2 mitjançant l'associació directa del terminal C-p53 amb el domini N-terminal de Mdm2. Estructura de la natura Biologia molecular 982-9: 8.
  • Barsotti, A. M. i C. Prives (2009) Pro-Proliferative FoxM1 és un objectiu de la repressió mediada per p53 Oncogene 4295-4305: 28.
  • Zhu, Y., Poyurovsky, M.V., Li, Y., Biderman, L., Stahl J., Jacq, X. i C. Prives (2009) La proteïna ribosomal S7 és alhora un regulador i un substrat de MDM2. Mol. Cèl·lula 316-26: 35.
  • Li, Y., Peart, M.J. i Prives (2009) Stxbp4 regula l'estabilitat de DNp63 mitjançant la supressió de la degradació dependent de RACK1 Mol. Cèl·lula. Biol 3953-63: 29.
  • Beckerman, R., Donner, A.J., Mattia, M., Peart, M.J., Manley J.L., Espinosa J.M. i C. Prives (2009) Un paper de Chk1 en el bloqueig de l’allargament transcripcional de l’ARN p21 durant el punt de control de la fase S. Genes & Dev 1364-77 PMCID: PMC2701578: 11.
  • Vousden, K. i C. Prives (2009) Cegat per la llum: la complexitat creixent de p53. Cèl·lula 413-431: 137.
  • Li, H., Okamoto, K., Peart, M.J. i C. Prives. (2008) El volum de negoci de la ciclina G1 independent de la lisina es pot estabilitzar mitjançant subunitats B’a de la proteïna fosfatasa 2A. Mol Cell Biol PMCID: PMC2630686: 919-28.
  • Baptiste-Okoh, N. Barsotti, A.M. i C. Prives. (2008) Un paper de la caspasa 2 en el procés d'apoptosi mediada per p53. Proc Natl Acad Sci. EUA 105: 1937-1942.
  • Kass, E. M., Ahn, J. Tanaka, T., Keezer S. i C. Prives. 2007 (2007) L'estabilitat del punt de control quinasa 2 es regula mitjançant fosforilació a la serina 456. J. Biol. Chem 282: 30311-21.
  • Tanaka, T., Ohkubo, S. i C Prives (2007) El factor d'exportació nuclear hCAS / CSE1L s'associa amb la cromatina i regula l'expressió de gens diana selectius de p53. Cèl·lula 130: 638-650.
  • Karni-Schmidt, O., Friedler, A., A. Zupnick, K. McKinney, M. Sheetz., A. Fersht i C. Prives (2007) La localització nucleolar dependent de l’energia de p53 in vitro requereix dues regions discretes dins p53 carboxi terminal Oncogene 26: 3878-91.
  • Mattia M., Gottifredi V., McKinney, K. i C. Prives (2007) L'allargament de l'ARNm p21 dependent de p53 es veu deteriorat quan la replicació de l'ADN s'atura. Mol. Cèl·lula. Biol 27: 1309-20.
  • Lokshin, M., Li, H., Gaiddon, C. i C. Prives (2007) p53 i p73 mostren requisits comuns i diferents per a la unió específica de seqüència a l'ADN. Nucl. Res. Àcids 35: 340-52.
  • Poyurovsky, M.V., Priest, C, Kentsis, A., Borden, K.L.B., Pan Z-Q., Pavletich, N. i C. Prives. (2007) El domini R-Mdm2 C-terminal és necessari per al muntatge supramolecular i l'activitat de la ubiquitina ligasa EMBO. J 26: 90-101.
  • Ohkubo, S., Taya, Y., Kitazato, K. i C. Prives (2006) L’excés de Mdm2 afecta selectivament la transcripció i l’apoptosi dependents de p53 sense la degradació de p53. J. Biol Chem. 281: 16943-50.
  • Urist M., Tanaka T., Poyurovsky M V. i Prives C. (2004) p73 La inducció després del dany de l'ADN està regulat per Checkpoint Kinases, Chk1 i Chk2. Genes & Dev 18: 3041-3054.
  • McKinney K. M., Mattia M., Gottifedi V., Prives C. (2004) p53 Difusió lineal al llarg de l’ADN Requereix el seu extrem C-terminal. Cèl·lula molecular 16: 413-424.
  • Baptiste N., Prives C. (2004) p53 al citoplasma: una qüestió d’excés? Cèl·lula 116: 487-9.
  • Ahn J., Urist M., Prives C. (2003) Qüestionant el paper de la quinasa del punt de control 2 en la resposta al dany de l'ADN de p53. J Biol Chem 278 (23): 20480-9. Article
  • Gaiddon C., Lokshin M., Gross I., Levasseur D., Taya Y., Loeffler JP., Prives C. (2003) Kinases Ciclines-dependent Phosphorylate p73 at Threonine 86 in a Cell Cycle-dependent Manner and Negative Regulate p73 . J Biol Chem 278 (30): 27421-27431. Article
  • Poyurovsky M., Jacq X., Ma C., Karni-Schmidt O., Parker P J., Chalfie M., Manley JL i Prives C. (2003) La unió de nucleòtids pel domini RING de Mdm2 facilita la loccalització nucleolar de Mdm2 independent de l’ARF. . Cèl·lula molecular 12: 875-887.
  • Ahn J., Prives C. (2002) Checkpoint kinase 2 (Chk2) monòmers o dímers fosforilen Cdc25C després del dany de l'ADN independentment de la fosforilació de treonina 68. J Biol Chem 277 (50): 48418-26. Article
  • McKinney K., Prives C. (2002) Unió eficient de l’ADN específic per p53 requereix tant els seus dominis centrals com els terminals C, tal com revelen els estudis amb proteïna del grup 1 d’alta mobilitat. Mol Cell Biol 22 (19): 6797-808. Article
  • Urist M., Prives C. (2002) p53 es recolza en els seus germans. Cèl·lula del càncer 1 (4): 311-3. Article
  • Okamoto K., Li H., Jensen MR., Zhang T., Taya Y., Thorgeirsson SS., Prives C. (2002) Cyclin G recluta PP2A per desfosforilar Mdm2. Mol Cell 9: 761-771. Article
  • Baptiste N, Friedlander P, Chen X, Prives C. (2002) El domini ric en prolina de p53 és necessari per a la cooperació amb agents anti-neoplàstics per promoure l’apoptosi de les cèl·lules tumorals. Oncogen 21 (1): 9-21. Article
  • Prives C, Manley J L. (2001) Per què s’acetila la p53? Cèl·lula 107 (7): 815-8. Article
  • Ahn J, Prives C. (2001) El C-terminal de p53: com més s’aprèn, menys se sap. Nat Struct Biol 8 (9): 730-2. Article
  • Gottifredi V, Shieh S-Y, Taya Y i Prives C. (2001) P53 s'acumula però es troba deteriorat funcionalment quan es bloqueja la síntesi d'ADN. Proc. Natl. Acad. Ciència. EUA 98: 1036-1041.
  • Shieh S-Y, Ahn J, Tamai K, Taya Y i Prives C. (2000) Els homòlegs humans de les quinases de punt de control Chk1 i Cds1 (Chk2) fosforilen p53 en múltiples llocs induïbles per danys a l'ADN. Genes & Dev 14: 289-300.
  • Di Como C J, Gaiddon C i Prives C. (1999) La funció p73 és inhibida per mutants p53 derivats del tumor en cèl·lules de mamífers. Mol Cell Biol 19: 1438-1499.
  • Jayaraman L, Murthy K G K, Curran T, Xanthoudakis S i Prives C. (1997) Identificació de la proteïna redox / reparadora Ref-1 com a activador de p53. Genes & Dev 11: 558-570.
  • Shieh S-Y, Ikeda M, Taya Y i Prives C. (1997) La fosforilació de p53 induïda per danys en l'ADN alleuja la inhibició per mdm2. Cèl·lula 91: 325-334.

Articles D'Interès

L'Elecció De L'Editor

Departament de Rehabilitació i Medicina Regenerativa
Departament de Rehabilitació i Medicina Regenerativa
Què és l'espatlla? L'espatlla està formada per diverses capes, incloses les següents: Ossos. La clavícula (clavícula), l’omòplat (omòplat) i l’os superior del braç (húmer). Articulacions. Facilitar el moviment, inclosos els següents: Articulació esternoclavicular (on la clavícula es troba amb l’estèrnum) Articulació acromioclavicular (AC) (on la clavícula es troba amb l’acromió)
L’amor durador que un nen té per un pare a la presó
L’amor durador que un nen té per un pare a la presó
Un estudi de Columbia posa de manifest la importància d’invertir recursos en programes de visites entre pares i fills i el suport social als membres de la família que queden enrere.
Kellen R. Funk
Kellen R. Funk
Kellen R. Funk és historiador legal amb experiència en procediments civils i recursos. Ha escrit sobre la història de les pràctiques de litigis civils als Estats Units, el desenvolupament i la reforma del sistema de fiança nord-americà i els processos jurídics de les esglésies i dels grups religiosos. Funk es va incorporar a la facultat de Dret de Columbia el 2018 després d’acabar el seu doctorat. a la història nord-americana a la Universitat de Princeton, on va ser becari de Porter Ogden Jacobus. El seu primer llibre, The Lawyers 'Code, serà publicat per Oxford University Press el 2020. Explora com la promulgació de 1848 del Field Code de Nova York va configurar el camp del procediment civil nord-americà fusionant la llei i l’equitat, accelerant els recursos de creditors i donant supremacia dels advocats sobre les regles del litigi La beca de Funk combina mètodes d’investigació històrica amb ciència de dades i està pilotant un projecte per digitalitzar els arxius en paper per a gairebé tots els casos civils litigats al comtat de Nova York al segle XIX. Va rebre el premi Harold Berman de la Secció de Dret i Religió de l’American Association of Law School de la Facultat de Dret pel seu article del 2017 al Journal of Law & Religion, Church Corporations and the Conflict of Laws Antebellum America.
Ellie M. Hisama
Ellie M. Hisama
Ellie M. Hisama, professor emèrit de música, va ensenyar a la Universitat de Columbia del 2006 al 2021 com a membre de les àrees de teoria i musicologia històrica. Es va convertir en la degana de la Facultat de Música i professora de música de la Universitat de Toronto el juliol de 2021. Les seves investigacions i docència han abordat qüestions de raça, ètnia, gènere, sexualitat i aspectes socials i polítics.
'Middle of Nowhere', del professor Michele Palermo, fa onades als festivals
'Middle of Nowhere', del professor Michele Palermo, fa onades als festivals
Va guanyar el millor programa de televisió, el millor director i la millor actriu per a Elena Wohl al Festival Internacional de Cinema de Nova York 2021 i també va ser seleccionat com a millor televisió / webisode al Hollywood Just 4 Shorts Festival al maig d’aquest any.
La caça del primer Exomoon pot acabar
La caça del primer Exomoon pot acabar
Els astrònoms de Columbia, David Kipping i Alex Teachey, informen de proves d’una lluna al voltant d’un planeta semblant a Júpiter anomenat Kepler-1625b.
Nokia 9 Pure View 2019 mòbil Preu, especificacions, preu a l'Índia, càmera, preu en USD
Nokia 9 Pure View 2019 mòbil Preu, especificacions, preu a l'Índia, càmera, preu en USD
Nokia 9 Pure View 2019 Preu, especificacions, característiques, configuració de cinc càmeres. Nokia 9 Pure View 2019 USD Preu, data de llançament, Howtrending, bateria...